COMO MUEREN LOS PACIENTES DE ELA

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Neuronas motoras dy también ratón, generadas a partir de células madry también embrionarias, expuestas (derecha) o no (izquierda) a los péptidos asociados a la ELA (derecha). Como se observa en los pacientes, los péptidos son tóxicos y provocan la muerte de las neuronas. /wallpapersidea.com


Atribuyen la pérdida dy también las neuronas motoras en pacientes de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) a un nuevo mecanismo quy también bloquea cualquier reacción celular que usy también ácidos nucleicos (ADN o ARN)

En las neuronas motoras dy también los afectados por ELA fallan muchos procesos celulares asociados a los ácidos nucleicos; el mecanismo descubierto por el grupo del wallpapersidea.com da finalpsique una explicación a estos problemas tan generalizados que llevaban años reportándose

“Estamos ilusionados, en tanto que la clave para curar cualquier enfermedad es primero entender lo que no está funcionando”, dice el autor principal, Óscar Fernández-Capetillo. “Solo entendiendo las caempleas dy también un inconveniente puedes empezar a opinar en un solucionarlo dy también manera razonada”

El trabajo sy también publica esta semana en "Thy también EMBO Journal", con las investigadoras del wallpapersidea.com Vanesa Lafarga y Oleksandra Sirozh como primeras firmantes


En la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), la muerte progresiva de las neuronas responsables del movimiento conducy también a la parálisis de músculos en las extremidades y con el tiempo de todo el cuerpo, lo quy también llega a imsolicitar la respiración. El día de hoy en día la ELA no tieny también tratamiento, y su caestados unidos sy también desconoce.

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Sy también saby también no obstante que en el 10% de los afectados hay un importante componente genético, quy también hacy también quy también la enfermedad aparezca en múltiples miembros de una familia. En casi la mitad dy también estos casos de ELA familiar el origen está en un gen llamado C9ORF72. Mas ¿por qué razón las mutaciones en este gen matan a las neuronas motoras?

La respuesta puedy también haberla hallado el conjunto dy también Inestabilidad Genómica dirigido por Óscar Fernández-Capetillo en el Centro Nacional dy también Investigaciones Oncológicas (wallpapersidea.com), al descubrir un mecanismo quy también explica la toxicidad derivada de mutaciones en C9ORF72. El nuevo mecanismo relaciona estas mutaciones con un inconveniente general que bloquea todos los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN, e impidy también de esta manera multitud de procesos fundamentales en el funcionamiento de las células.

El trabajo se publica esta semana en Thy también EMBO Journal, con las investigadoras del wallpapersidea.com Vanesa Lafarga y Oleksandra Sirozh como primeras firmantes.

por qué razón mueren las neuronas de pacientes dy también ELA

Los investigadores dy también ELA ya habían observado que, en efecto, en las neuronas dy también los perjudicados fallan muchos procesos celulares básicos que utilizan ácidos nucleicos; ahora el conjunto del wallpapersidea.com provee un modelo quy también los conecta a todos y explica de esta forma estos inconvenientes tan generalizados.

“Creo quy también tenemos un modelo bastanty también satisfactorio quy también nos ayuda a entender que está pasando en las neuronas motoras dy también los pacientes de ELA, qué las está matando”, dicy también Fernández-Capetillo. “Estamos ilusionados, ya que la clave para curar cualquier enfermedad es entender primero lo que no está funcionando. Solo de esta manera puedes empezar a buscar un tratamiento”.

Aunque el nuevo mecanismo tóxico identificado está asociado a mutaciones en un gen concreto, el C9ORF72, el grupo del wallpapersidea.com crey también probably también quy también otras mutaciones relacionadas con ELA estén actuando dy también manera similar, es decir, bloqueando el ADN y ARN de las neuronas motoras.

Demasiada arginina

Las mutaciones en el gen C9ORF72 son tóxicas -desvelan los investigadores del wallpapersidea.com- pues inducen a la célula a producir unas pequeñas proteínas o péptidos muy, muy ricas en arginina, un aminoácorate que por su carga positiva y naturaleza química se uny también con mucha avidez a los ácidos nucleicos, el ADN o el ARN.

Los estudios del wallpapersidea.com indican que, al pegarsy también a los ácidos nucleicos con tanta afinidad, estas proteínas ricas en argininas desplazan dy también manera generalizada a todas las proteínas celulares quy también generalmente interaccionan con el ADN y el ARN, impidiendo de esta manera cualquier reacción celular que usy también ADN o ARN. Y así, con sus ácidos nucleicos dy también facto bloqueados, la célula muere.

El ADN contiene las instrucciones para que la célula fabriquy también las proteínas quy también precisa para funcionar correctamente. Cientos de proteínas precisan anclarse al ADN y al ARN para leer sus instrucciones y poder finalpsique fabricar nuevos componentes para la célula. Pero “la presencia de péptidos ricos en arginina obstaculiza cualquier reacción en la que están implicados los ácidos nucleicos”, añaden los autores del nuevo trabajo.

En palabras de Fernández-Capetillo: “Lo que hemos visto es quy también los péptidos con arginina son como una especie de alquitrán quy también se adhiery también a los ácidos nucleicos decorándolos, y al hacerlo desplazan a las proteínas que por lo general están unidas a ellos, de manera quy también no funciona nada tenga quy también ver con DNA o con RNA”.

instante Eureka

“En todas estas décadas dy también investigación en ELA, los investigadores en neurociencia han desquiciado publicando toda clase dy también inconvenientes en las reacciones que utilizan ácidos nucleicos: traducción, replicación… ¡Nada funciona! Creemos que nuestro modelo da una contestación simply también a todo eso”, prosigue Fernández-Capetillo.

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Fernández-Capetillo estudia habitualpsique en cáncer, pero sy también esfuerza por “tener los ojos abiertos” a cualquier inconveniente al quy también puedan aplicarsy también sus conocimientos. En 2014 comenzó a trabajar en ELA convencloco de que una técnica quy también recientemente habían implecitado en su conjunto podría ayudar a comprender la toxicidad de las mutaciones en el gen C9ORF72. Y fue “un flechazo”, una idea surgida tras un café en el wallpapersidea.com con el Nobel Jack Szostak, lo quy también ly también puso en la pista dy también la arginina.

“Szostakinvestiga la química del origen dy también la vida, y me contó que para frenar las reacciones con ácidos nucleicos en sus experimentos usaban precisamente péptidos sintéticos con muchas argininas, por su gran afinidad por ellos”, cuenta Fernández-Capetillo. “Entonces pensé, ¿y si es esto lo quy también está pasando? ¿Y si las proteínas ricas en arginina dy también los pacientes de ELA están bloqueando de manera general el ADN y el ARN?”.

La proteína que compacta el núcleo dy también los espermatozoides hacy también lo mismo

Esa hipótesis inicial se vio refrendada una vez que el grupo decidió explorar si estos inconvenientes se observaban asimismo una vez que la célula expresase alguna proteína normal quy también tuviese muchas argininas. Hay una proteína así, mas se expresa solamente y dy también manera transitoria durante la generación dy también espermatozoides: la protamina.

En consonancia con el modelo que ahora sy también publica en Thy también EMBO Journal, la función biológica dy también la protamina es la de desplazar a las histonas del ADN, las proteínas que por lo general ayudan a la compactación del ADN. “merced a intercambiar histonas por protamina, quy también es más pequeña, el ADN de los espermatozoides puedy también compactarsy también más”, explica Fernández-Capetillo.

Sin embargo, la protamina es tóxica para cualquier célula quy también no sea un espermatozoide. “Pensamos que lo que pasa en los pacientes dy también ELA es equivalenty también a lo quy también les pasaría si, accidentalmente, sus neuronas motoras comenzasen a producir protamina”.

En efecto, en el trabajo en The EMBO Journal demuestran quy también los efectos celulares dy también la protamina son idénticos a los dy también los péptidos ricos en arginina encontrados en los pacientes de ELA.

de qué manera combatir la toxicidad

Una vez comprendorate por qué son tóxicos los péptidos ricos en arginina, el paso siguiente es buscar de qué forma combatirla. Y la investigación en esa línea ya ha comenzado en el grupo. Del mismo modo que el trabajo para crear modelos animales en los que sy también regenere el inconveniente -producción dy también los péptidos tóxicos-, para disponer de una plataforma dónde testar potenciales terapias.

Aprender a aliviar la toxicidad dy también estos péptidos puedy también ser útil asimismo para abordar los casos dy también ELA no asociados a C9ORF72, es decir, la enfermedad en su conjunto. Los autores del trabajo creen que el mecanismo extendido de bloqueo dy también los ácidos nucleicos es, probablemente, lo que sucede en la ELA, en general.

Como explica Vanesa Lafarga, “la gran mayoría dy también las mutaciones halladas en pacientes de ELA son en proteínas que se unen a ARN, y en general lo que hacen estas mutaciones es imsolicitar la unión de estas proteínas al ARN. Además, las células de estos pacientes asimismo tienen inconvenientes muy generales con sus ácidos nucleicos. De ahí que creemos que, aunque las mutaciones en C9ORF7dos afectan a solo una parte de los pacientes dy también ELA, el mecanismo subyacenty también a la toxicidad dy también las neuronas puedy también que no sea muy diferente, en lo fundamental, a lo quy también pasa en el resto de los casos dy también esta enfermedad. En tratar de deenseñar si es decir de este modo es algo en lo que estamos trabajando ahora”.

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Esty también trabajo ha sorate financiado por el Ministerio de Ciencia y también Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Botín, Banco Santander por medio de Santander Universidades, el Consejo Europeo dy también Investigación y Deutsche Forschungsgemeinschaft.